Studiul a fost aprobat de consiliul de revizuire instituțională al Universității din Hong Kong/Hospital Authority Hong Kong West Cluster (UW12-211) și de Spitalul Universitar Național din Taiwan (201703073RINB). Consimțământul informat scris a fost obținut de la subiecți sau de la părinții acestora. În tabelul 1 este prezentat un rezumat al caracteristicilor clinice, biochimice și radiologice ale celor 11 pacienți cu mutații COQ4 identificate. Pacienții 1-5 au avut fenotipul clasic cu debut neonatal descris de Brea-Calvo și colab. și Chung și colab.,2,3 în timp ce pacienții 6-11 au avut un debut mai târziu și caracteristici mai eterogene. Frecvența fenotipurilor distincte în comparație cu studiile anterioare este rezumată în Tabelul 2. Imaginile IRM (imagistică prin rezonanță magnetică) corespunzătoare sunt prezentate în Fig. 1. Pedigriile celor nouă familii sunt prezentate în Fig. 2.
Constatări prin rezonanță magnetică (RM) cerebrală. a T1W axial, b FLAIR axial, c DWI de la pacientul 1 în stadiul neonatal și d T2W axial la urmărire; e T1W axial și f spectroscopie MR (MRS) la nivelul ganglionilor bazali în stadii neonatale și g T1W axial în stadii infantile de la pacientul 4; h T2W coronal, i T1W sagital, j T2W axial, k T1W axial de la pacientul 11. Caracteristicile RM includ atrofie cerebelară (săgeți albe) (h, i) cu progresie (e, g); atrofie cerebrală cu predominanță lobară frontală și temporală anterioară (i-k); subțierea corpului calos (i); pierdere de substanță albă și modificări chistice cu predominanță frontală (asteriscuri) (j, k); afectarea ganglionilor bazali cu difuzie restrânsă și modificări chistice la urmărire (săgeți curbe) (a-d); vârf de lactat la aproximativ 1.3 ppm pe MRS (vârfuri de săgeată) (f)
Pedigriile a 9 familii cu 11 subiecți descrise în studiul nostru
Pacientul 1
Pacientul 1 a fost un bărbat cu antecedente prenatale de oligohidramnios și restricție de creștere intrauterină (IUGR). El s-a născut la 38 de săptămâni. La vârsta de 7 zile, a dezvoltat episoade recurente de apnee, activitate scăzută și aciditate lactică ușoară. În ziua 14, a dezvoltat colaps circulator cu acidoză metabolică severă și acidoză lactică până la 28,36 mmol/L (interval de referință 0,5-2,20), hipotensiune arterială care a necesitat inotropi multipli, un episod de tahicardie ventriculară fără puls și insuficiență respiratorie care a necesitat intubare și suport ventilator. Ulterior, a dezvoltat convulsii recurente controlate cu fenobarbitonă și levetiracetam. RMN-ul creierului la vârsta de 3 săptămâni a arătat o hiperintensitate T1 și T2 simetrică cu difuzie restrânsă la nivelul nucleilor lentiformi bilaterali. Focare de difuzie restrânsă au fost, de asemenea, detectate la nivelul substanței albe frontale bilaterale (Fig. 1a-c). Spectroscopia prin rezonanță magnetică (SRM) a arătat vârfuri crescute de lactat la nivelul ganglionilor bazali bilaterali și al substanței albe cerebrale. Urmărirea ulterioară prin RMN a arătat infarcte stabilite cu modificări chistice la nivelul nucleilor lentiformi bilaterali (Fig. 1d). S-a observat, de asemenea, o ușoară hipoplazie cerebeloasă. Ecocardiografia seriată în lunile următoare a arătat hipertrofie miocardică septală și ventriculară progresivă. WES a identificat mutații heterozigote compuse în COQ4, un missense c.370G>A, p.(Gly124Ser) și o mutație de splicing c.402+1G>C. Analiza funcțională a fibroblastelor cutanate a arătat o deficiență a complexului ETC II+III din cauza concentrației scăzute de CoQ. La vârsta de 5 luni, supliment de CoQ10 până la 40 mg/kg/zi. La 8 luni, având în vedere prognosticul neurologic slab și răspunsul slab la tratamentul cu CoQ10, a fost redirecționat către îngrijire de confort și extubat. A decedat la scurt timp din cauza insuficienței respiratorii.
Pacientul 2
Pacientul 2 a fost un nou-născut de sex masculin la termen. El a dezvoltat detresă respiratorie, hipotensiune arterială și acidoză metabolică progresivă cu un nivel de lactat de 2,6 mmol/L și hiperalaninemie care a necesitat intubație și suport inotropic în prima zi de viață. Ecocardiograma a evidențiat o cardiomiopatie hipertrofică. Aminoacizii plasmatici au relevat un nivel ridicat de alanină, prolină și tirozină, iar profilul de acilcarnitină a fost neremarcabil. În a doua zi de viață s-a încercat administrarea unui supliment de CoQ10 la 15 mg/kg/zi și a carnitinei la 100 mg/kg/zi, dar pacientul a sucombat. WES a evidențiat mutații heterozigote compuse în COQ4: o mutație missense c.370G>A, p.(Gly124Ser) și o mutație de splicing de c.402+1G>C.
Pacientul 3
Pacientul 3 s-a născut la termen la 37 de săptămâni. A dezvoltat o detresă respiratorie tranzitorie la scurt timp după naștere. În ziua 22 de viață, a făcut șoc cardiogen. Ecocardiograma a arătat o contractilitate slabă cu o fracție de ejecție a ventriculului stâng de 20% și o efuziune pericardică moderată. A fost asociată aciditatea lactică (24 mmol/L; interval de referință 0,5-2,2) și hiperamonemia (139 µmol/L; interval de referință <100). I s-au administrat în mod empiric suplimente de CoQ10 și imunoglobulină intravenoasă. Funcția ei cardiacă s-a îmbunătățit treptat și s-a normalizat până în ziua 32 de viață. A dezvoltat convulsii la vârsta de 4 luni, necesitând multiple anticonvulsivante. Are o întârziere severă în dezvoltare. WES a evidențiat o mutație homozigotă COQ4 c.370G>A, p.(Gly124Ser).
Pacientul 4 și pacientul 5
Pacientul 4 era sora mai mică a pacientului 5. Ea a avut antecedente prenatale de RCIU și s-a născut la 38 de săptămâni. Imediat postnatal, a dezvoltat detresă respiratorie cu apnee intermitentă și acidemie lactică (până la 10 mmol/L; interval de referință 0,5-2,2). Rezonanța magnetică cerebrală a arătat o hiperintensitate T1 simetrică la nivelul ganglionilor bazali bilaterali, cu hipoplazie cerebeloasă ușoară (Fig. 1e). MRS a arătat vârfuri crescute de lactat la nivelul ganglionilor bazali bilaterali (Fig. 1f). A dezvoltat crize epileptice rezistente la tratament la vârsta de 2 luni. RMN-ul ulterior, la vârsta de 9 luni, a arătat o atrofie cerebrală și cerebeloasă progresivă generalizată, cu pierderi difuze de substanță albă, inclusiv subțierea corpului calos. Au fost observate modificări chistice în substanța albă cerebrală, în ganglionii bazali bilaterali și în talami (Fig. 1g). Ecocardiograma serială a arătat hipertrofie ventriculară stângă moderată progresivă. Datorită prezentării clinice recognoscibile, a fost efectuată secvențierea Sanger și a evidențiat mutația compusă heterozigotă COQ4: c.370G>A, p.(Gly124Ser) și c.402+1G>C. Suplimentarea cu CoQ10 a fost începută de la vârsta de 4 ani și 5 luni.
Pacientul 5 a fost sora mai mare a pacientului 4. Ea s-a născut la 39 de săptămâni cu antecedente prenatale de RCIU. Ea a dezvoltat convulsii de la vârsta de 2 luni cu acidoză lactică asociată și insuficiență respiratorie care a necesitat ventilație la domiciliu. Radiografia toracică a arătat cardiomegalie. Suplimentarea cu CoQ10 a fost încercată la vârsta de 1 an, dar s-a stins din viață din cauza insuficienței respiratorii la 1 lună după aceea. După diagnosticul genetic al surorii sale mai mici, secvențierea Sanger a fost efectuată retrospectiv și a relevat aceeași mutație compusă heterozigotă COQ4 ca și la sora sa, c.370G>A, p.(Gly124Ser) și c.402+1G>C.
Pacientul 6
Pacientul 6 s-a prezentat la 8 luni de viață cu o întârziere globală severă a dezvoltării, microcefalie, distonie generalizată, deficiență vizuală corticală și disfuncție oromotorie. Bilanțul metabolic a evidențiat o acidemie lactică de 2,5-5,9 mmol/L și hiperalanemie (626 µmol/L; interval de referință 143-439). WES a relevat mutații heterozigote compuse în gena COQ4: c.550T>C, p.(Trp184Arg) și c.402+1G>A. Analiza funcțională a fibroblastelor cutanate a arătat o deficiență a complexului ETC II+III cu o concentrație scăzută de CoQ. Nu a existat o urmărire ulterioară din cauza adopției în străinătate.
Pacientul 7
Pacientul 7 a fost o fetiță, născută la termen. Ea a avut deficiență vizuală corticală bilaterală de la naștere și disfuncție oromotorie progresivă care a necesitat hrănire prin gastrostomie. Avea o întârziere globală severă de dezvoltare. Ea a dezvoltat distonie generalizată și spasticitate în jurul vârstei de 5 luni. Era prezentă o acidemie lactică de 2,4-3,2 mmol/L. WES a evidențiat o variantă homozigotă în gena COQ4: c.370G>A, p.(Gly124Ser). Analiza funcțională a fibroblastului cutanat a arătat o deficiență a complexului ETC II+III și o concentrație scăzută de CoQ. A luat un supliment de CoQ10 de la vârsta de 2 ani. Nu a existat nicio ameliorare clinică, iar pacientul a decedat la vârsta de 3 ani și 6 luni.
Pacientul 8
Pacientul 8 este o fetiță, născută la termen. Ea a dezvoltat spasme infantile la vârsta de 6 luni. Bilanțul metabolic a arătat acidemie lactică la 2,2-4,2 mmol/L și hiperalanemie (487 µmol/L; interval de referință 143-439). WES a evidențiat variante heterozigote compuse ale genei COQ4 c.371G>T, p.(Gly124Val) moștenită de la mamă și c.370G>A, p.(Gly124Ser) moștenită de la tată. În mod interesant, enzimologia lanțului respirator al activităților musculare scheletice a fost normală, dar analiza funcțională a fibroblastelor cutanate a arătat un deficit al complexului ETC II+III și o concentrație scăzută de CoQ10. Suplimentul de CoQ10 a fost administrat de la vârsta de 9 luni, cu o îmbunătățire subiectivă a reactivității. Este în viață și a obținut un control corect al convulsiilor cu levetiracetam și o întârziere globală a dezvoltării.
Pacientul 9
Pacientul 9 este un băiat, născut la termen la 40 de săptămâni. El a prezentat spasme infantile la vârsta de 2 luni. Suplimentarea cu CoQ10 a început la vârsta de 7 ani și a rămas stabilă. WES a evidențiat o mutație homozigotă COQ4, c.370G>A, p.(Gly124Ser). Analiza funcțională a fibroblastelor cutanate a arătat un deficit al complexului ETC II+III și o concentrație scăzută de CoQ.
Pacientul 10 și pacientul 11
Pacientul 10 este sora mai mică a pacientului 11. Ea s-a născut la 36 de săptămâni. Ea a dezvoltat detresă respiratorie tranzitorie după naștere. A fost asimptomatică până la vârsta de 2 luni, când a dezvoltat hipotonie progresivă, deficiență vizuală corticală, întârziere severă în dezvoltare și convulsii care au necesitat multiple anticonvulsivante. Ecocardiograma a arătat o cardiomiopatie dilatată progresivă și regurgitare mitrală. WES a evidențiat o mutație homozigotă COQ4: c.370G>A, p. (Gly124Ser). Suplimentul de CoQ10 în doză de 30 mg/kg/zi a fost inițiat la vârsta de 11 luni, iar controlul convulsiilor s-a îmbunătățit.
Pacienta 11 este sora mai mare a pacientei 10. Ea s-a născut la termen. La vârsta de 4 luni, ea a prezentat convulsii, hipotonie, spasticitate, disfuncție oromotorie și întârziere severă în dezvoltare. De asemenea, a dezvoltat un episod de miocardită acută în timpul căruia ecocardiograma ei a arătat disfuncție diastolică. RMN-ul cerebral la 14 luni a arătat o ușoară atrofie cerebelară și atrofie cerebrală, modificări chistice ale substanței albe cu predominanță frontală și temporală anterioară bilaterală și subțierea corpului calos. Ganglionii bazali și trunchiul cerebral păreau păstrați (Fig. 1h-k). Nu a fost detectată acidoză lactică. Datorită rezultatelor exomului surorii sale, a fost efectuată secvențierea Sanger și a evidențiat o mutație COQ4 homozigotă: c.370G>A, p.(Gly124Ser). Ea nu luase un supliment de CoQ10 și a decedat la 20 de luni din cauza unui episod de sepsis.
.