Similar cu reacțiile imune împotriva antigenelor provenite de la bacterii sau viruși, efectul abscopal necesită pregătirea celulelor imune împotriva antigenelor tumorale. Iradierea locală a unui nodul tumoral poate duce la forme imunogene de moarte a celulelor tumorale și la eliberarea de antigene derivate din celulele tumorale. Aceste antigene pot fi recunoscute și procesate de celulele prezentatoare de antigen din interiorul tumorii (celule dendritice și macrofage). Celulele T citotoxice care recunosc acești antigeni tumorali pot fi, la rândul lor, activate de către celulele prezentatoare de antigen tumoral. Spre deosebire de efectul local al iradierii asupra celulelor tumorale, aceste celule T citotoxice circulă prin fluxul sanguin și sunt astfel capabile să distrugă celulele tumorale rămase în părți îndepărtate ale corpului care nu au fost iradiate. În consecință, s-a demonstrat că creșterile numărului de celule T citotoxice specifice tumorii sunt corelate cu răspunsurile antitumorale abscopale la pacienți. Viceversa, efectul abscopal este abolit după epuizarea experimentală a celulelor T în diverse modele animale.
Efectele abscopale ale radiațiilor ionizante sunt adesea blocate de micro-mediul imunosupresor din interiorul tumorii iradiate, care împiedică o amorsare eficientă a celulelor T. Acest lucru explică de ce efectul este atât de rar observat la pacienții care primesc doar radioterapie. În schimb, combinația de medicamente imunomodulatoare, cum ar fi ipilimumab și pembrolizumab, poate reconstitui parțial reacțiile imunitare antitumorale sistemice induse după radioterapia tumorală locală. Combinația optimă de doză și fracționare a radiațiilor cu medicamente imunomodulatoare este în prezent în curs de investigare intensivă. În acest context, s-a propus că dozele de radiații mai mari de 10-12 Gray ar putea fi ineficiente în inducerea unor forme imunogene de moarte celulară. Cu toate acestea, nu există până în prezent un consens cu privire la regimul optim de iradiere necesar pentru a crește șansele de regresie tumorală abscopală.
.