Som liknar immunreaktioner mot antigener från bakterier eller virus kräver abscopal effekt att immuncellerna förbereds mot tumörantigen. Lokal bestrålning av en tumörknöl kan leda till immunogena former av tumörcellsdöd och frisättning av antigener som härrör från tumörceller. Dessa antigener kan kännas igen och bearbetas av antigenpresenterande celler i tumören (dendritiska celler och makrofager). Cytotoxiska T-celler som känner igen dessa tumörantigener kan i sin tur förberedas av tumörens antigenpresenterande celler. I motsats till bestrålningens lokala effekt på tumörcellerna cirkulerar dessa cytotoxiska T-celler i blodet och kan på så sätt förstöra kvarvarande tumörceller i avlägsna delar av kroppen som inte bestrålats. Följaktligen har ökningar av tumörspecifika cytotoxiska T-celler visat sig korrelera med abscopala antitumörsvar hos patienter. Omvänt upphävs den abscopala effekten efter experimentell utarmning av T-celler i olika djurmodeller.
Abscopala effekter av joniserande strålning blockeras ofta av den immunosuppressiva mikromiljön inne i den bestrålade tumören, som förhindrar effektiv T-cellstimulering. Detta förklarar varför effekten så sällan ses hos patienter som enbart får strålbehandling. Däremot kan kombinationen av immunmodulerande läkemedel som ipilimumab och pembrolizumab delvis återskapa systemiska anti-tumörimmunreaktioner som inducerats efter lokal tumörstrålbehandling. Den optimala kombinationen av stråldos och fraktionering med immunmodulerande läkemedel undersöks för närvarande intensivt. I detta sammanhang föreslogs att strålningsdoser över 10-12 Gray kan vara ineffektiva när det gäller att inducera immunogena former av celldöd. Det finns dock än så länge ingen konsensus om den optimala strålningsregim som behövs för att öka chansen till abscopal tumörregression.